Testosteron Temelleri Nedir ?
Testosteron
Temelleri Nedir ?
I.Giriş
Androjen
kullanımı toplumda çok yaygındır. Bunun çoğu, kara pazardaki androjen kötüye
kullanımının epidemik oranlara ulaştığı atletler ve vücut geliştiricileri
arasındaki androjen istismarına bağlı. Nitekim, lise çocuklarının çeşitli
araştırmalarında,% 4-12'sinin en az bir kez androjen kullandığını tespit
etmiştir (JAMA 27O: 12l7, 1993). Androjenler son birkaç on yıl boyunca hekimler
tarafından birçok koşula reçete edilmiştir.
Yasal
ve yasadışı androjen kullanımının yaygınlığına rağmen androjen etkisi biliminde
östrojenin biyolojik etkilerinin anlaşılması ve östrojen replasman tedavisi
endikasyonlarının gerisinde kalmıştır. Dişi oral kontraseptifler uzun yıllardır
kullanılmaktadır, ancak yakın zamanda erkeklerde hormon kontraseptif ajanlarla
ilgili çalışmalara rastladık. Erkek hipogonadizminde androjen tedavisi
gerektiren çok iyi tanımlanmış klinik sendromlar olmasına rağmen, hafif
hipogonadizm ve yaşlanmaya bağlı hipogonadizm gibi diğer klinik durumlarda kullanımı
daha az belirlenmiştir.
Bu
ders sırasında, yaşlı erkeklerde androjen tedavisinin bazı gizemlerinin
üstesinden gelmesini umut ediyorum.
II. Normal Androjen Fizyolojisi
Testosteron
ergenlik öncesi erkeklerde çok düşük seviyelerde bulunur. Ergenlik döneminde,
GnRH'nin atımlı salgısı ön hipofizde LH ve FSH üretmesine neden olur. Dolaşan
LH, testistanın Leydig hücrelerini, sekonder seks özelliklerinin ortaya
çıkmasıyla birlikte testosteronu üretmeye yönlendirir. Testosteronun
dolaşımdaki düzeyi arttıkça, hipotalamik seviyede GnRH üretimi ve hipofiz
seviyesinde LH ve FSH üzerinde olumsuz bir geri bildirim var.
Testosteronun
intratestik düzeyinin yüksek olması, sperm üretiminin mutlak ön şartıdır.
Seminifer tübüllerin seviyeleri, Leydig hücrelerindeki üretim proktisitesinin
ve tübüllerin androjen bağlayıcı protein (ABP) ile bağlanmasından dolayı yüksek
seviyede kalmaktadır. ABP'ye bağlanan bu muhtemelen aynı zamanda, üretimdeki
tampon değişiklikleri için hemen mevcut olan bir hormon rezervuarını muhafaza ederek,
seviyelerin dalgalanmasını da engeller. Testosteron, sperm üretiminin mutlak
şartı olmakla birlikte FSH'nin promosyon etkisi vardır ve kantitatif olarak
normal spermatogenez FSH'nin Sertoli hücresi üzerindeki etkisini gerektirir.
Sperm üretimi kantitatif olarak normal bir şekilde ilerlediğinde inhibin adı
verilen bir peptit hormonu dolaşıma (aynı zamanda Sertoli hücresi tarafından)
salınır ve hipofiz tarafından FSH'nin (ancak LH'nin değil) negatif geri
beslemesinden sorumludur.
Dolaşımdaki
testosteron birçok formda bulunur. Testosteron serbest bir hormondur (herhangi
bir proteine bağlı değildir) veya albumin'e nispeten zayıf bağlanmış
olabilir. Bununla birlikte, dolaşımdaki testosteronun çoğunluğu, seks hormonu
bağlayıcı globuline (SHBC) bağlıdır. SHBC'ye bağlı testosteron biyolojik
aktivite için mevcut değildir. Serbest testosteron ve zayıfca alburnine bağlı
olan, periferik androjenik etkilerden sorumlu olan "biyoyararlanımlı"
testosteron fraksiyonundan oluşur. Hipogonadizm, toplam T veya serbest T
tanısında en önemli ölçüm hangisi tartışmalıdır.
Testosteron
periferik dolaşım ve / veya periferik dokularda diğer klinik olarak önemli
bileşiklere dönüştürülür. Dihidrotestosteron (DHT), genital doku, cilt ve
prostatta bulunan 5 redüktazın etkisiyle redüksiyon ile üretilir. DHT,
prostatik büyümeden sorumludur ve prostat dokusunda diğer trofik etkilere
sahiptir. Estradiol (E2), testosteronun esterifikasyonu ile üretilir. T'nin
E2'ye dönüşme oranı obezlerde ve karaciğer yetmezliği olan erkeklerde artabilir.
Artan E2 seviyeleri hipotalamik-pituitary-gonadal ekseni aşağı düzenler,
gonadotropin salınımının azalmasına ve dolaşımdaki T seviyelerinin düşmesine
neden olabilir.
III. Yaşlanma ile Testosteron Düzeyindeki
Değişiklikler
Erkekler
yaşlandıkça kadınlarda menopozun hiçbir sonucu yoktur. Kadınlarda menopoz,
yumurtalık yetmezliğinden kaynaklanmaktadır. Tam testiküler başarısızlık
olayında erkeklerde böyle benzer bir olay ortaya çıkmasa da, ortalama T
düzeylerinin yaşla birlikte kademeli olarak düştüğü ve anormal aralıkta T
düzeyleri olan erkeklerin yüzdesinin arttığı iyi bilinmektedir (J Clin
Endocrinol Metab 56: 1278, 1983; J Clin Endocrinol Metab 73: 1016,1991).
Biyoyararlanılabilir testosteron düzeylerine, muhtemelen daha az miktarda
androjenik etkinin ölçülmesine bakıldığında, daha belirgin değişiklikler ortaya
çıkabilir. Yaşlı erkeklerde nispeten hipogonadal bir duruma ilişkin diğer
kanıtlar, LH'nin yükselmesini ve LH'nin GnRH (GnRH stimülasyon testi)
uygulanmasına abartılı bir yanıt vermesini içerir.
T
seviyeleri yaşlanma ile birlikte düşmesine rağmen, iktidarsızlık, osteoporoz,
MSS değişiklikleri gibi yaşlanmanın genelleştirilmiş belirtilerinden herhangi
birinin dolaşımdaki androjenin azalmasına bağlı olup olmadığı daha az açıktır.
Bu yaşla ilişkili değişikliklerin hormonal eksikliklere bağlı olduğunun
bilinmemesi nedeniyle, dolaşımdaki hormonlarda bir gerilemenin varlığı, hormon
replasman tedavisinin bu değişiklikleri tersine çevirmek veya önlemede faydalı
olacağına dair fiilen delil olarak alınamaz. Buna bir örnek erektil
disfonksiyon durumunda olurdu. Testte görülen tek anormalliğin düşük T
seviyesinde olduğu belirli bazı iktidarsızlık vakaları vardır ve bu gibi
durumlarda T yedek terapisi çok yararlı olabilir. Bununla birlikte, yaşlı
erkeklerin büyük çoğunluğunda penis arter yetmezliği, doku disfonksiyonu
disfonksiyonu, venöz sızıntı ve nöropatik problemlerle sonuçlanan çok yüksek
bir prevalansı belirleyebilir ve bu vakaların hepsi basitçe hormonal terapi ile
tedavi edilemez.
IV. Androjen Replasman Tedavisi Türleri.
A. Ağızdan uygulanan Maddler -
Testosteronun
kendisi oral olarak verilemez çünkü oral yolla ilk kez karaciğerden geçilirse
bozulma olur ve çok az androjenik etki görülür. Alkile edilmiş testosteron
formları, hepatik metabolizmaya karşı çok daha dirençli olup yutulduğunda
klinik etki gösterebilir. Alkile edilmiş testosteron formları T kendisinden
daha zayıftır. Klinik etkinlik, düzensiz absorpsiyon ve karaciğerde ilk geçitte
karaciğer döküntüsünün derecelerinin değişmesi ile daha da karmaşık hale gelir.
Bu nedenle, bu ajanlar verilirken çeşitli sonuçlar görülebilir. Karaciğer
toksisitesi oral androjenler ile önemli olabilir ve bu toksisite, karaciğer
enzimlerinin yükselmesinden hemorajik karaciğer kistlerinin gelişmesine kadar
değişebilir. Oral androjen tedavisi gören erkeklerde de karaciğer neoplazmları
bildirilmiştir.
Bu
problemlerden dolayı, oral androjen tedavisinin hipogonadizm tedavisinde çok az
yeri vardır.
B. Enjekte edilebilir ajanlar -
Testosteron
esterleri enjekte ajanlar olarak bazı avantajlara sahiptir. Karaciğer
parçalanmalarına nispeten dirençlidirler, yağ bazlı taşıyıcılardan yavaş yavaş
salınırlar ve testosteronun kendisi elde etmek için hidrolize edilirler. Bu
nedenle, uzun etkili enjeksiyonla doğum mümkündür ve enjekte edilen T'nin
biyolojik etkileri doğal hormondan ayırt edilemez. Normal doz yaklaşık 100
mg'dır. İlaçların haftada bir verilmesi ve aralık, bu geniş salıncakların, yani
100 mg'ın düzeltilmesi için değiştirilebilir. Her hafta iki haftada bir 200 mg,
300 mg. Her üç haftada bir, enjekte edici enjeksiyon mümkündür ve enjekte
edilen T formunun biyolojik etkileri doğal hormondan ayırt edilemez.
Bir
testosteron enjeksiyonunu takiben, serum T seviyesi ilk birkaç gün boyunca
yüksek normal veya supranormal menziline yükselir, ardından bir sonraki
enjeksiyon uygulanana kadar aşamalı bir düşüş izlenir. Bu süre boyunca T düzeyi
normal aralığın altına düşebilir. Bu geniş salınımlar, tedaviden farklı
etkinliklere neden olabilir.
V. Testosteron yama terapisi
Şu
anda, testoderm ve Androderm olmak üzere iki tane testosteron yama terapisi
var. Ohl'ın Alza Pharmaceuticals'ın danışmanı ve Smith-Kline Beecham'ın bu iki
ürün için danışman olduğunu unutmayın.
Testoderm
skrotumda giyilmesi gereken bir yamadır. Bu bölgede cildin ince yapısı
nedeniyle cilt emilimi artar ve skrotal cildin bu özelliğinden dolayı, nüfuz
arttırıcı maddelerin yeterli ilaç emilimini sağlamak için formülasyona
yerleştirilmesi gerekmez. Cilt tahrişi için potansiyel avantajlar daha az
potansiyel. Dezavantajlar arasında skrotal saç tıraş zorunluluğu ve yamanın
yapışması ile olan zorluk (kısmen yapışkan şeritler eklenmesiyle engellenmiş
olan) bulunmaktadır. Testosderm'un bir başka potansiyel dezavantajı, skrotal
deride yüksek seviyede 5-redüktaz aktivitesidir ve DHT seviyelerinin yükselme
potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, bu noktada, perifer DHT düzeylerinin
yükselmesinin prostat dokusu üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olacağına
dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Testosderm her sabah skrotuma
uygulanır ve 4 ve 6 mg dozlarda verilir.
Androderm,
vücudun herhangi bir yerinde giyilebilecek bir yama. Derinin kalınlığının
artması ve testosteron emilimine nispeten direnç göstermesi nedeniyle, ilaç
aracı içinde nüfuz arttırıcılar yerleştirilmesi gereklidir. Geçirgenlik
artırıcılar mevcut olduğundan, bu yama aşırı absorpsiyonun görülebileceği
skrotal deride asla asla giyilmemelidir. Deride düz bölgelerde iki yama (sadece
bir doz kullanılabilir) kullanılmakta, herhangi bir derzin veya yüksek hareket
alanlarının üstünde durulmamaktadır. Farmakokinetiği, Androderm yamalarının
akşamlara yerleştirildiğini belirtir . Yama yerleri haftalık olarak döndürülür, bu nedenle aynı
hafta boyunca bir yama herzaman aynı bölgede bulunmaz. Androderm'in
avantajları, skrotal olmayan uygulama ve iyi yapışmayı içerir. Dezavantajlar
arasında, ayrı olmayan bir yer ve cilt reaksiyonları için potansiyel vardır.
Hem
Androderm hem de Testoderm, doğru gün içinde doğru yerleştirildiğinde,
sabahları orta ve üst normal serum testosteron aralığına ve akşamın düşük
normal aralığına bir düşüşe neden olur. Bu nedenle, yama tedavisi, normal
testosteron salınımının günlük değişikliğini taklit eder ve daha fizyolojik
görünür. Enjeksiyon tedavisi ile görülen geniş salınımlar görülmemektedir. Bu
daha fizyolojik doğum kalıbının yararlı olup olmadığı ispatlanmadı.
Oral (Alkillenmiş formlar)
Metil
testosteron
Fluoksimler
teron
Enjekte (Esterleşmiş) Testosteron:
Propionate
Cypionate
Enanthate
Undecanoate
Yama tedavisi (her ikisi de testosteron)
Testoderm
Androderm
VI. Androjen Replasman Tedavisinin
Potansiyel Faydaları
A.Seksüel işlevi
Cinsel
fonksiyon üzerindeki testosteron etkisinin esas olarak libido üzerinden olduğu
düşünülmektedir. Lipido, hipogonadal erkeklerde testosteronun uygulanmasıyla
kesinlikle artsa da, sıçanlarda testosterondaki penil dokuda da periferik
etkiler olabileceğini ileri süren bazı deneysel kanıtlar vardır. Nitrik oksit
penil ereksiyonun ana aracıcısıdır ve araştırmacılar, penil dokudaki nitrik
oksit sentazının androjene bağımlı olduğunu göstermiştir (Fertil Steril, 63:
1101, 1995). Bu nedenle, hipogonadal durumda, penis dokusundaki nitrik oksit
üretiminin, standart olmayan penis düz kas gevşemesi ve kalitesiz ereksiyon ile
yetersiz kalması mümkündür. Bu nedenle, testosterondan cinsel işlev üzerine
merkezi ve çevresel etkilere sahip olabiliriz.
Testosteron
tedavisi düşük testosteron (toplam ve / veya biyolojik olarak erişilebilir)
olan ve erektil işleviyle ilgili zorlukları olan erkeklerde daha invazif
testlere veya terapilere geçmeden önce testosteron tedavisi denenebilir. Normal
cinsel işlevin yerine geçerek geri dönmesi halinde Testoderm'in daha fazla
değerlendirmesi, gizli uygulama alanını ve geçirgenlik arttırıcıların yokluğunu
içerir ve böylece gereksiz hale gelir. Bununla birlikte, yukarıda belirtildiği
gibi, iktidarsızlığa sahip birçok yaşlı erkeğin iktidarsızlık problemine yol
açan çok sayıda faktör vardır ve basit hormonal replasman, en çok normal cinsel
aktivitenin geri dönüşüyle sonuçlanmaz. Testosteron denemesi, bir erkeği
normal cinsel işlevine geri getiremediğinde , Ancak libido üzerinde yararlı etkileri
vardır, devam eden androjen tedavisi ile ilgili ilerleme bilgeli daha az
kurulmuştur. Bu durumda doktor öznel gelişmeyi ters etki potansiyeli ile
dengelemek zorunda kalacaktır.
B. Vücut kompozisyonu / kas kuvveti
Androjenik
steroidlerin vücut kompozisyonunda olumlu değişiklikler yapmanın genel etkileri
vardır. Yaşlı insanlarda yapılan birçok çalışma yağ kütlesinin azalması, zayıf
vücut kütlesi ve kuvvetin arttığını tespit etmiştir (J Clin Endocrinol Metab
75: 1092, 1992; Obesity Res 1: 245, 1993; J Am Geratric Soc 41: 149, 1993).
Normaldeki androjenlerin suprafizyolojik dozajlarının kas kuvvetini arttırdığı
kanıtlanmıştır "ve bu konuda egzersizle sinerjik hareket edin (NEJM 335:
1, 1996). Hipogonadizmalı yaşlı erkeklerde androjenlerin vücut kompozisyonu ve
mukavemeti üzerine etkisi hakkında daha geniş ve uzun vadeli sonuçlar
çalışmaları gereklidir.
C. Osteoporoz
Erkekler
yaşlandıkça kemik kitlesi azalır. Bu değişiklikleri tersine çevirmek veya
durdurmak için testosteronun etkililiği ile ilgili çok az veri var. Bazı küçük
çalışmalar androjen tedavisi ile kemik üzerinde yararlı etkiler olduğunu
göstermiştir (J Clin Endocrinol Metab 75: 1092, 1992; J Am Geratric Soc 41:
149, 1993), ancak bu alandaki daha fazla araştırma da gereklidir. Androjen
tedavisinin kırıkları / özürlülüğü azaltacağını garanti etmek için uzun vadeli
veriler yoktur.
D. Bilişsel davranış
Yaşlı
erkeklerde mekansal bilişin androjen terapisi ile iyileştiğine dair kanıtlar
vardır (Behav Neurosci 108: 325, 1994). Korkunç derecede iyi çalışılmayan başka
bir alan.
VII. Androjen Terapisinin Olumsuz Yan
Etkileri
A. Hepatotoksidite
Yukarıda
belirtildiği gibi, oral, alkillenmiş testosteron formları karaciğer toksisitesi
oluşturabilir (Semin Liver Dis 7: 230, 1987, Liver 42:73, 1992). Bu oral
ajanlara asla verilmemesi gerektiğine inanıyorum, bu problem genel olarak
engellenebilir. Diğer yönetim yöntemlerinin karaciğer fonksiyon bozukluğuna
neden olduğuna dair çok az kanıt mevcut, ancak erkeklerde testosteron
tedavisinde karaciğer fonksiyon testleri yaklaşık altı ayda bir yapılmalıdır.
B. Su tutma
Androjen
terapisi, hipertansiyonun şiddetlenmesi ya da konjestif kalp yetmezliğini
indükleme ya da kötüleştirme korkusu ile bu tedaviye giren yaşlı erkeklerde su
tutulmasına neden olabilir. Suyun tutulmasından dolayı düşünülecek kilo artışı
gösterilmiştir (J Clin Endocrinol Metab 75: 1092, 1992; JAm Geratr Soc 41:
149,1993), ancak bu tutuştan dolayı klinik olarak anlamlı patoloji gösteren
hiçbir çalışma bulunmamaktadır.
C. Erritropoezis
Androjenler
hematokritte artışa neden olur. İki çalışma, T takviyesi alan daha yaşlı
erkeklerde hematokritin% 3.6 ila% 7.0 aralığında arttığını gösterdi (J Clin
Endocrinol Metab 75: 1092, 1992; J Am Ceratr Soc 41: 149, 1993). Hematokritteki
bu yükselme tipik olarak ölçülebilir olmasına rağmen klinik olarak anlamlı
değildir. Birçok yaşlı erkek, hipogonadizmi ve / veya yaşlanma / beslenme
değişiklikleri nedeniyle testosteron tedavisinden önce de anemik olduğu için,
hematokritteki artış faydalı olabilir.
D. Uyku apnesi
Testosteron
tedavisinde erkeklerde uyku apnesi daha da kötüleşebilir (Clin Endocrinol (Oxf)
22: 713, 1985). Bu posterior farenkste çevrilmiş dokudaki değişikliklerden
kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle, T terapisi için düşünülen bir erkekte uyku
apnesinin klinik bir geçmişi varsa, tedavi kurulmadan önce araştırılmalı ve
tedavi edilmelidir.
E. Plazma lipoproteinlerinde değişiklikler
Bu
alan belki testosteron replasman tedavisinde daha tartışmalı alanlardan
biridir. Aterosklerotik damar hastalığının insideki insideki farklılıkları
hormonal farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Erkeklerde HDL seviyeleri
ergenlikte görülen testosteronun yükselişi ile birlikte düşmeye başladığından,
kanıtlar zorlayıcı olmuştur. Bununla birlikte, dolaşımdaki T düzeyleri ile HDL düzeylerini
karşılaştırmaya çalışan çalışmaların büyük bir incelemesi başarısız oldu. T
seviyesinin düşük HDL ile korele olduğu sonucuna varmıştır (Diabetes Metab 21:
156,1995). Aslında, kanıtların çoğunda, yüksek endojen T düzeyleri, yüksek bir
HDL ve muhtemelen daha düşük kardiyovasküler risk ile ilişkilidir.
Bu
veriler, bazı klinisyenler tarafından testosteron replasman tedavisinin HDL'de
yararlı değişiklikler yapacağını belirtmek için yorumlanmıştır. Bununla
birlikte, hipogonadal olan testosteronların değiştirilmesi ile ilgili çok
sayıda çalışmaya bakıldığında, sonuçların bir karışımı görülür. Alkillenmiş
testosteron türevlerinin verilmesi HDL-C'de önemli bir azalmaya neden olur
(JAMA 261: 1165, 1989). Bu durum, bu ilaçların verilmemesi önerisine ilave olarak
verir. Parenteral T esterleri haftalık 100 mg'lık enjeksiyonlarla
uygulandığında değişiklik görülmez, ancak her 2 haftada 200 mg'lık
enjeksiyonlar verildiğinde HDL'de belirgin bir düşüş vardır (Metabolizma 42:
446, 1993; Ann Intern Med 116: 967, 1992; JAMA 261: 1165, 1989). Yama tedavisi
ile ilgili veriler hala üretilmektedir.
Bence
bu konuyu dikkatle incelemelisiniz. Androjen replasman tedavisi önerilmekte
olan tüm hipogonadal erkeklerde oruç tutma kolesterolü / HDL profili almak ve
bu potansiyel olarak olumsuz değişiklikleri araştırmak üzere üç ayda bir başka
profil almak akıllıca olur.
F. Prostatik değişiklikler
Androjenler
olmadan, prostat patolojisi gelişmediği açıktır. Prostat kanseri ve benign
prostat hiperplazisi harem ağalarında asla gelişmez. Prostat hastalıkları
yaşlılarda klinik açıdan önemli problemleri temsil eder ve androjen replasman
tedavisinin prostat üzerindeki etkisi çok dikkatli düşünülmelidir.
Prostat,
yaşlı erkeklerde androjen replasman tedavisi sırasında büyür (J Clin Endocrinol
Metab 75: 1092,1992). Bu nedenle, semptomatik prostatizm androjen tedavisi ile
potansiyel olarak daha da kötüleşebilir. Bu nedenle, böyle problemleri ortaya
çıkarmak için terapiye başlamadan önce dikkatli bir işeme öyküsü gerekiyor.
Prostat
kanserinin, androjen replasman tedavisi ile ilişkili olduğu kanıtlanmamıştır.
Bu tür tedavi sırasında prostat kanseri gelişimine ilişkin dağınık durum
bildirileri mevcut olmakla birlikte, var olan prostat kanserinin (androjen
replasman tedavisi düşünüldüğünde gizli olabileceği) muhtemelen serum
androjenlerin yükselmesiyle hızlanacağı kabul edilmektedir. Bu yolla, okült
prostat kanseri, tedavi sırasında belirginleşebilir. Tedavi sırasında prostat
kanseri gelişimini ve büyümesini gözlemlemek çok önemlidir.
G. Kısırlık
Hipotalamik-pituitary-gonadal
eksenin bastırılması yoluyla, eksojen androjenler verilmesi spermatogenezin
bastırılmasına neden olur. Çoğu durumda azoospermi tamamlar. Nitekim,
kontraseptif bir ajan olarak testosteronun uygulanması, son çok merkezli
çalışmalarda etkili olduğu kanıtlanmıştır (Lancet 336: 955, 1993). Bu nedenle,
hipogonadizm tedavisini düşünen ve doğurganlığın endişe verici olduğu düşünülen
tüm insanlarda, dışa dönük androjenler verilmemelidir.
0 comments:
Post a Comment